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           臭氧消毒与GMP验证

                                                      南京工程学院 朱复新          

一、GMP验证对臭氧消毒提出的严格要求

    GMP(药品生产质量管理规范)于1962年首先在美国施行，自1969世界卫生组织颁布了GMP以后，世界大多数国家都根据自己的国情制订了本国的GMP。我国于1988年由卫生部正式颁发了我国的GMP。这是我国药品生产企业管理生产和质量的基本法规，具有强制性，在我国，今后凡是没有通过GMP验证的药品生产企业，就不能进行药品生产。这是一个强大的推动力，推动着我们医药工业的健康发展。GMP验证工作在卫生部指导下，受到了药品生产企业的高度重视，在我国的GMP中臭氧消毒方法是被推荐的消毒方法之一，给臭氧消毒的应用带来了前所末有的机遇。
    在制药厂，无菌生产环境的提供是药品生产的先决条件。也就是说在药品的生产中，所采用的无菌工艺必须在投产之前，就通过GMP验证。所以在GMP验证中臭氧消毒被列入前验证的范畴。事实上，即使在投产以后，对关键性的无菌工艺还需要进行再验证。而且，在洁净室还需要天天做规定的菌检。所以说，在制药厂，消毒是一项无处不在，无时不有的常规基础工作。
众所周知，药品是用来治病的，因此，它对药检的要求很严。表一是GMP中规定的药品微生物检查要求。
表一：药品的微生物检查要求

    为了做到药品的菌检合格，那么，首先要求药品生产的环境是合格的。在制药厂，生产车间(洁净区)划分为不同的级别。表二是GMP验证规定的洁净级别的要求。
表二：洁净级别要求

对不同洁净级别的洁净室，细菌的允许值如表三所示：
  表三：细菌允许值

    无论用什么消毒方法,都要达到上述规定,臭氧也不列外.而且,臭氧作为一种取代传统消毒方法手段,人们对它的要求更高更严,而且要更省事,否则,就难以立足.

二、传统消毒方法的缺陷和臭氧消毒的特点:
    传统的消毒方法主要是三种:一是紫外线消毒,二是试剂消毒,三是加热消毒.这些方法已被除数人们习惯使用,其安全性可靠性已被长期的实践所确认,人们对它们放心.但是,任何事物都有一分为二的,它们也有各自的缺陷.
紫外线消毒的主要问题在于:它穿透到力小,在紫外线照射不到的地方,消毒效果不好;其杀菌能力随着使用时间的增加而减小,而且,灯管寿命短,更换过于频繁,运行费用高.
    化学试剂消毒,如甲醛熏蒸,操作麻烦,熏蒸时间长,有二次污染物,对人体有一定的危害,做一次甲醛重蒸需要8个小时,残留物附着洁净室的墙壁上,和设备的表面上,需要擦除.在消毒后的几天人,其悬浮粒子数会增加.
加热消毒包括干热和湿热,其缺点是温度高,能耗大,有的物品如某些原材料,仪器仪表,塑料制品等就不宜加热.
以上三种传统消毒方法的弊端是客观存在,但在没有更好的方法替代之前，人们还只好用它。如果能够做到充分发挥臭氧的优点，弥补上述方法的缺点，就为臭氧消毒进入药品生产开辟了通道。事实上，臭 氧消毒确实有它许多独特的优点。
在我国的GMP验证年，对臭氧有一段全面的介绍：
    “科学研究表明，臭氧具有强烈的杀菌作用。”
    “臭氧(0₃)的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧气(0₂)和单个氧原子(0)；后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧分子 (0₂)，不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌(包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等)有极强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效。”
    另外，在我国卫生部1991年颁布的“消毒技术规范”中，对臭氧的杀菌作用，使用范围及使用方法都有明确的规定。其中，对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定：“4.12.2杀菌作用：臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌繁体和芽胞，病毒，真菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度较氯快。”
    以上这些都是我们国家的法规，很有效力，也是我们臭氧工作者进行宣传的依据。对推广臭氧技术非常有利。

三、臭氧在药品生产中的应用
    尽管在我国的GMP验证中早已推荐了臭氧消毒方法，但臭氧在药品生产中的应用是在近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面：
   1．管道容器的消毒
    在药品生产中，坛坛罐罐用得很多，分别用管道伐门，仪表联结起来，组成一个生产单元。对它的消毒。传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐，贮存罐小的一吨半吨，大的十吨几十吨，都要灌满酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完毕后，再将酒精放掉，但在转弯抹角处，仪表伐门的接头处，还会有酒精的残留，去除这些残留酒精，要用氮气吹，直到吹干为止。酒精用量多，消毒时间长，操作过程复杂。用高压蒸汽消毒也存在同样的问题,都很费力。
    现在用臭氧消毒来代替，相对来说要省事得多。具体方法是：将高浓度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒的的要求。因为是对管道容器进行内表层的消毒，所以臭氧浓度要用得高一点，我们采用的设计浓度大于50ppm。苏州黎飞制药厂用金葡菌作培养试验，结果是阴性，达到了GMP验证的要求。
    用臭氧对管道容器做消毒的优点非常明显，臭氧发生器可以流动使用，对不同的罐进行消毒，每个生产单元在每次换料前，都可以及时得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮气，也不要用高压蒸汽。所以在制药厂就能够得到推广。
     2．利用中央空调净化系统对洁净区的消毒
    在制药厂，一般来说，洁净区面积较大，多有中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒来代替是一个好方法。其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中，称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流，送入各洁 净区，对洁净区进行消毒，剩余臭氧吸入回风口，由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调风道的外面，将臭氧打入中央空调的风道中，然后被送到各洁净室，称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便，但制造成本要高一点。两种方法消毒效果是一样的。按照卫生部消毒规范的要求，对空气消毒的臭氧浓度是5ppm，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括了物体表面的消毒，所以，我们的设计浓度为 10 ppm。每天上班前开机二小时，上班时关机，就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的要求。
据烟台绿叶制药有限公司的检测报告，应用我公司KCF-G型臭氧发生器，各洁净区在40分钟内，臭氧浓度均达到10 ppm以上，菌检全部合格。图一是该厂116灌装车间实测臭氧浓度一时间曲线。而且每天做规定的沉降菌和浮游菌的检测，每天都合格，完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。同时，使非生产作业班次减少，能耗减少，取得了十分满意的效果.

    东北制药总厂范国才等在《医药工程设计》2000年第3期上根据他们应用臭氧消毒的体会，对臭氧消毒的原理选型，安装使用，和经济效益作了详细的报告，是一份有说服力的报告。
    青岛双龙联合制药有限公司对臭氧消毒用枯草杆菌做了挑战性试验，试验结果消毒达到98％，符合GMP验证的要求。
     3．密闭空间的消毒
    对于中央空调净化系统以外的洁净室，或需要消毒的其他房间则需要单独进行消毒处理。方法是选用KOF-T型臭氧发生器，直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间，消毒结束便自动关机，所以使用非常方便。
． 对于有洁净度要求的房间，机内装有过滤器，使臭氧发生器具有自洁净功能。臭氧浓度按10-20 ppm设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求，就可以达到消毒的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。
     4．物品的表面消毒
    在药品生产的过程中，常常要对原材料，工器具，包装物等进行表面消毒，常常使用消毒柜，传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。问题主要是在于消毒不彻底，所以，若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。但远不如臭氧的效果好。用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可以设计得高一点。可以取到100 ppm以上。KCF-L型臭氧消毒柜，只要十几分钟就可以达到设计要求。
     5．药厂用水的消毒
    在制药厂用水的地方较多，有医药用水，消毒用水，清洗用水及饮用水等区别。根据不同的水质要求，采用不同的工艺流程，消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。这里就不再详细介绍了。
    需要特别注意的是医用注射液用水，则要求不能存在热源。热源是细菌病毒死亡之后留下来的内毒素。臭氧能不能消除热源，有待进行研究确定。如果确定臭氧可以除去水中的热源，那么，臭氧在药品生产中的应用又可以开辟一条新的途径。
以上，仅从几个方面介绍了臭氧在药品生产中的应用实例，可以看出在药品生产中臭氧是大有作为的。GMP验证为臭氧技术的开发提供了广阔的机遇。我们一定要抓住这个机遇，在新的研究课题上有所突破，臭氧工作者的责任是制造出性能稳定可靠的精品臭氧发生器，为药品生产服务，造福人类，那么我们为大众的健康又做了更加有益的工作。

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